Pharmacologie & Transplantation

BACKGROUND: The impact of prior exposure to systemic corticosteroids on COVID-19 severity in patients hospitalized for a SARS-CoV-2 pneumonia is not known. The present study was designed to answer to this question. METHODS: The population study was the Covid-Clinic-Toul cohort which records data about all hospitalized patients with a positive reverse transcriptase polymerase chain reaction for a SARS-CoV-2 infection at Toulouse University hospital, France. Exposure to systemic corticosteroids was assessed at hospital admission. A propensity score (PS) according to corticosteroid exposure was calculated including comorbidities, clinical, radiological and biological variables that impact COVID-19 severity. The primary outcome was composite, including admission to intensive care unit, need of mechanical ventilation and death occurring during the 14 days after hospital admission. Logistic regression models adjusted for the PS (overlap weighting) provided odds ratios (ORs) and their 95% confidence intervals (95% CIs). RESULTS: Overall, 253 patients were included in the study. Median age was 64 years, 140 patients (59.6%) were men and 218 (86.2%) had at least one comorbidity. Seventeen patients (6.7%) were exposed to corticosteroids before hospital admission. Chronic inflammatory disease (n = 8) was the most frequent indication. One hundred and twenty patients (47.4%) met the composite outcome. In the crude model, the OR of previous exposure to systemic corticosteroids was 1.64; 95% CI: 0.60-4.44. In the adjusted model, it was 1.09 (95% CI: 0.65-1.83). CONCLUSION: Overall, this study provide some evidences for an absence of an increased risk of unfavorable outcome with previous exposure to corticosteroids in the general setting of patients hospitalized for COVID-19.

The toxicity of tacrolimus metabolites and their potential pharmacodynamic (PD) interactions with tacrolimus might respectively explain the surprising combination of higher toxicity and lower efficacy of tacrolimus despite normal blood concentrations, described in extensive metabolizers. To evaluate such interactions, we produced tacrolimus metabolites in vitro and characterized them by high resolution mass spectrometry (HRMS, for all) and nuclear magnetic resonance (NMR, for the most abundant, M-I). We quantified tacrolimus metabolites and checked their structure in patient whole blood and peripheral blood mononuclear cells (PBMC). We explored the interactions of M-I with tacrolimus in silico , in vitro and ex vivo . In vitro metabolization produced isoforms of tacrolimus and of its metabolites M-I and M-III, whose HRMS fragmentation suggested an open-ring structure. M-I and M-III open-ring isomers were also observed in patient blood. By contrast, NMR could not detect these open-ring forms. Transplant patients expressing CYP3A5 exhibited higher M-I/TAC ratios in blood and PBMC than non-expressers. Molecular Dynamics simulations showed that: all possible tacrolimus metabolites and isomers bind FKPB12; and the hypothetical open-ring structures induce looser binding between FKBP12 and calcineurins, leading to lower CN inhibition. In vitro , tacrolimus bound FKPB12 with more affinity than purified M-I, and the pool of tacrolimus metabolites and purified M-I had only weak inhibitory activity on IL2 secretion and not at all on NFAT nuclear translocation. M-I showed no competitive effect with tacrolimus on either test. Finally, M-I or the metabolite pool did not significantly interact with tacrolimus MLR suppression, thus eliminating a pharmacodynamic interaction. • HRMS, but not NMR, identified isomers of tacrolimus and metabolites with pyranyl-ring opening. • In silico , all tacrolimus derivatives bound FKBP12 with similar affinity. • However, the M-I metabolite had lower calcineurin inhibition potency than tacrolimus. • M-I or a tacrolimus metabolite pool hardly inhibited NFAT nuclear translocation and IL2 secretion and had not effect on one-way lymphocyte reaction. • Tacrolimus metabolites have probably no competitive or antagonistic effects with tacrolimus.

Cytomegalovirus (CMV) infection poses significant challenges in pediatric transplant recipients. Ganciclovir and its prodrug valganciclovir are primary treatments because of their potent antiviral effects. Balancing efficacy and toxicity is particularly critical in children. This study aimed to develop a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model for (val)ganciclovir and assess the relationship between area under the concentration–time curve (AUC) and CMV viral loads via Monte Carlo simulations. We conducted a retrospective analysis including 184 viral load samples from 36 transplanted children treated with ganciclovir/valganciclovir. We developed a population pharmacodynamic model using Monolix and performed Monte Carlo simulations to assess viral load decline with varying AUCs. Internal validation was performed using goodness-of-fit plots and bootstraps. We used a viral turnover model with stimulated degradation to model the pharmacodynamic data. Model validation showed no bias or misspecification. Simulations indicated that maintaining an AUC0-24 ≥ 40 mg·h/L achieved an 85.4% probability of undetectable viral load after 28 days of therapy. An AUC0-24 > 30 mg·h/L provided 80.9% probability of reducing viral loads by − 1 log after 2 weeks. AUC0-24 values > 60 mg·h/L offered minimal incremental benefits. The pharmacodynamic model accurately predicted observed data. Simulations indicated that maintaining a ganciclovir plasma AUC0-24 around 40–60 mg·h/L maximized antiviral efficacy. An AUC0-24 > 60 mg·h/L might increase the risk of adverse events without providing additional efficacy.

Mycophenolic acid (MPA), an important molecule in immunosuppression protocols for transplantation and autoimmune diseases, is frequently associated with several gastrointestinal adverse effects, occurring in over 30% of patients. The presence of these gastrointestinal issues worsens patients' quality of life and increases the risk of graft rejection. My thesis project focused on understanding the underlying mechanisms of this toxicity, which had remained unexplained until now, and the preclinical evaluation of a therapeutic strategy to prevent this enteropathy. The results indicate that MPA can disrupt the integrity of the intestinal epithelial barrier, particularly when exposed to high concentrations. This effect on the intestinal barrier is likely due to: (i) increased paracellular permeability, (ii) disruption of cellular processes involved in the renewal of the epithelial barrier, and (iii) disturbance of cellular homeostasis through the alteration of certain metabolic pathways. High digestive concentrations of MPA are generated in vivo by the enzymatic activity of bacterial β-glucuronidase, which hydrolyzes its glucuronidated hepatic metabolite, MPAG. MPAG is excreted into bile and then released into the digestive tract. Therefore, we evaluated the potential of inhibiting bacterial β-glucuronidase in a mouse model of MPA-induced enteropathy. Selective inhibition of this bacterial enzyme by amoxapine, which has been described for this property in the literature, significantly prevented MPA-associated damage to the intestinal barrier. Amoxapine effectively blocked the hydrolysis of MPAG and reduced digestive exposure to MPA. This study thus demonstrates that digestive accumulation of MPA is involved in the pathophysiology of gastrointestinal adverse effects and provides proof of concept for the therapeutic potential of bacterial β-glucuronidase inhibitors in MPA-induced enteropathy.

Organ transplantation is offered to patients for the treatment of some terminal pathologies. Immunosuppressive treatments are currently one of the mainstays of transplant management. However, this lifelong management of transplant patients can give rise to drug-related iatrogenesis. Recent advances in the study of the intestinal microbiota highlight the fundamental role of this microbiota in the homeostasis of the digestive tract, often the target of certain immunosuppressants, and in the regulation of the immune system. In this thesis, we investigated the impact of alterations in the intestinal microbiota in the post-transplant period on the response to immunosuppressants. We started by studying the integrity of the intestinal barrier during immunosuppressive treatment. These results lead to the development of a severity score for this permeability that combines the lipopolysaccharide assay with the plasma assay for short-chain fatty acids (SCFA), which are metabolites mainly produced by the microbiota. This work is the first to report the existence of intestinal permeability in transplant patients. Secondly, we characterised the functional alterations in the intestinal microbiota that could explain this loss of integrity of the intestinal barrier and evaluated a therapeutic strategy. Using a model of mycophenolic acid-related enteropathy at different stages of severity (moderate and severe), we were able to show a functional alteration in the microbiota characterised by a reduction in the production of SCFA and an alteration in the tight junctions between epithelial cells in the colon. Supplementation with SCFA in this model of moderate enteropathy corrects the loss of junction protein expression. In the same work, we also developed, validated, and standardised a preclinical model of allogeneic skin grafting in mice. This model will be used to explore the impact of short-chain fatty acid supplementation on graft outcome.

L’acide mycophénolique (MPA), une molécule importante des protocoles d’immunosuppression en transplantation et pour le traitement de certaines maladies auto-immunes, est fréquemment associée à de nombreux effets indésirables gastro-intestinaux qui se manifestent chez plus de 30 % des patients. La présence de ces troubles gastro-intestinaux altère la qualité de vie des patients et augmente le risque de rejet de greffe. Mon projet de thèse a porté sur la compréhension des mécanismes sous-jacents à cette toxicité, jusqu’alors non-élucidés, ainsi que l’évaluation préclinique d’une stratégie thérapeutique pour prévenir cette entéropathie. Il en ressort que le MPA est capable de perturber l’équilibre de la barrière épithéliale intestinale, en particulier lors de l’exposition à de fortes concentrations. Cet effet sur la barrière intestinale passerait par (i) une augmentation du passage paracellulaire, (ii) une altération des processus cellulaires participant au renouvellement de la barrière épithéliale, et (iii) une perturbation de l’homéostasie cellulaire par la modification de certaines voies métaboliques. De fortes concentrations digestives de MPA sont générées in vivo par l’activité enzymatique de la β-glucuronidase bactérienne, à partir de l’hydrolyse de son métabolite hépatique glucuronidé, le MPAG, qui est excrété dans la bile puis libéré dans le tube digestif. Ainsi, nous avons évalué le potentiel de l’inhibition de la β-glucuronidase bactérienne dans un modèle murin d’entéropathie induite par le MPA. L’inhibition sélective de cette enzyme bactérienne par l’amoxapine, décrite pour cette propriété dans la littérature, a significativement prévenu les lésions associées au MPA sur la barrière intestinale. L’amoxapine a efficacement bloqué l'hydrolyse du MPAG et a diminué l'exposition digestive au MPA. Cette étude démontre donc que l'accumulation digestive du MPA est impliquée dans la physiopathologie des effets indésirables gastro-intestinaux et fournit une preuve de concept du potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la β-glucuronidase bactérienne dans l'entéropathie induite par le MPA.

We have conducted two studies on the assessment of exposure to two compounds in tobacco smoke: carbon monoxide and cadmiumIn the first study, we have shown that there was a difference in placental Cd concentration between control FEF (+) versus FEF-CO no quit p<0.0004) and a significant difference between control FEF (+) versus FEF-CO quit p<0.0150.We also showed that there was a significant difference in birth weights between the pregnant smokers and non-smokers groups (p<0.0077). We showed that there was a correlation between the level of exhaled CO and the number of cigarettes at inclusion (p< 0.0174; p< 0.0044 respectively). The second study: The risk of IUGR compared to non-smokers was OR: 2.3 (1.18 - 4.30) p= 0.014 for patients who quit smoking in the 3rd trimester, OR : 2.5 (2.03-3.12) p< 0.001 for women who smoked throughout pregnancy. Active or passive smoking during pregnancy is associated with an increased risk of intrauterine growth retardation and low birth weight during pregnancy. Early cessation reduces the risk of intrauterine growth restriction or low birth weight. Passive smoking has a deleterious impact on fetal development intermediate to that of active smoking.

L'utilisation de stratégies de diagnostic précoce est primordiale pour maintenir les patients atteints d’hépatopathies dans un état stable et pour retarder la décompensation, et ainsi améliorer la prise en charge médicale. L'albumine (HSA) subit plusieurs modifications post- traductionnelles (PTMs) dans les hépatocytes, et la pertinence clinique de certaines de ces modifications chimiques et structurales dans les maladies hépatiques avancées permet de les considérer comme des biomarqueurs potentiels.Nos travaux ont montré que les capacités de liaison de certains ligands via l’élaboration du Serum Enhanced Binding Test (SEB Test) mesurées par spectrométrie de masse à plasma inductif (ICP-MS), sont significativement différentes entre les patients cirrhotiques et les patients sans dysfonctionnement hépatique. Grâce à une approche par chromatographie à haute résolution (LC-QTOF), des échantillons de sérum provenant de sujets sans et avec dysfonctionnements hépatiques ont été analysés en utilisant des approches descendantes (TD) et ascendantes (BU) afin d’étudier les modifications chimiques de l’HSA exprimées par la formation d’isoformes de l’HSA, et la diminution des capacités de liaison chez les cirrhotiques a été mise en parallèle avec la formation d'isoformes de l’HSA significativement plus élevées chez ce type de patients. Des expérimentations animales ont également montré la précocité de survenue de ces modifications de l’HSA au cours d'un dysfonctionnement hépatique chronique ainsi que la présence de profil « signature » en fonction du type d’atteinte d’hépatique.Nos résultats suggèrent que les modifications post-traductionnelles de l'HSA dues à un dysfonctionnement hépatique pourraient être révélées précocement en identifiant et quantifiant les isoformes de l’HSA par LC-QTOF et en mesurant la fraction non liée de ligands spécifiques enrichis en sérum via le SEB Test. Le SEB Test devrait être plus facile à mettre en œuvre en clinique que le profilage des isoformes d’albumine.

Dans un premier temps, nous avons développé un algorithme de Machine Learning (ML), capable d'estimer la meilleure dose initiale de vancomycine chez les nouveau-nés à terme ou prématurés. Nous avons pour cela simulé des profils pharmacocinétiques à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population publié pour développer cet algorithme et nous avons ensuite comparé les performances de l’algorithme de ML sur des profils pharmacocinétiques simulés à ceux d’une deuxième équation déjà publiée et validée dérivée d'un modèle pharmacocinétique de population. L’algorithme Xgboost obtenait les meilleures performances. Le taux d’atteinte de cible de l’algorithme était de 46.9% dans la base de simulation et de 35.3% dans la base externe. Par ailleurs, le modèle Xgboost a entraîné moins d'AUC/CMI>600, ce qui réduit le risque de néphrotoxicité.Dans un deuxième temps, Nous avons utilisé au cours de cette étude des algorithmes de ML pour estimer la meilleure dose de départ de Ganciclovir (GCV) ou Valganciclovir (VGCV) chez les enfants, entrainés à partir de profils PK simulés obtenus par des simulations de Monte Carlo basées sur 4 modèles POPPK issus de la littérature ; puis nous avons comparé les performances de l’algorithme développé avec des modèles de pharmacocinétiques précédemment publiés sur une base de patient externe. Une combinaison linaire des algorithmes Xgboost, random forrest et Neural network a donné les meilleures performances (taux d’atteinte de cible : 47,3 % pour le ganciclovir et 50,5 % pour le valganciclovir pour la base de simulation). Chez les patients réels, l’algorithme était le meilleur pour le valganciclovir et le second pour le ganciclovir.Cependant, malgré de bonnes performances pour ces 2 algorithmes, le taux d'atteinte de la cible thérapeutique est resté faible dans une base de patients externes, ce qui justifie le suivi thérapeutique chez les enfants et les nouveau-nés. Dans un troisième temps, nous avons développé et validé une approche de stratégie limitée de prélèvements basée sur le Machine Learning pour prédire l'AUC0-24 du GCV et du VGCV chez les enfants. Les meilleures performances ont été obtenues avec l'algorithme Xgboost avec les concentrations 2 et 6 heures après la dose pour le VGCV et les concentrations 1 et 6 heures après la dose pour le GCV. L’ensemble de cette thèse a permis de préciser les avantages et inconvénients des algorithmes de ML pour prédire les premières doses d’anti-infectieux chez l’enfant et pour estimer l’AUC de GCV ou VGCV.

L’analyse toxicologique s’applique à un très grand nombre de composés et à un très grand nombre de contextes. Lorsque l’analyse a pour but une recherche large de composés, sans a priori quant à la nature de ceux-ci, on parle de criblage toxicologique, c’est-à-dire un outil analytique dont on attend qu’il puisse détecter et identifier tous les médicaments ou toxiques potentiellement présents. Les objectifs de nos travaux étaient de développer des méthodes de criblage pour la détection et ou la quantification de composés d’intérêt avec un spectromètre de masse de haute résolution de type quadripolaire à temps de vol (QTOF) (LCMS-9030, Shimadzu®), couplé à de la chromatographie liquide. Plus largement, la question posée était celle de l’utilisation des systèmes de haute résolution, de leurs avantages théoriques à leurs applications pratiques. Après avoir construit une bibliothèque spectrale de plusieurs centaines de composés en masse exacte, nous avons donc développé plusieurs méthodes de criblage faisant appel à différents modes d’acquisition ciblés et non ciblés (HR-MSMS, HR-DIA et HR-DDA) que nous avons appliqués à différents contextes de toxicologie clinique, médico-légale et environnementale. Le principal axe de nos travaux fut la comparaison des performances entre une approche QTOF et les approches par spectrométrie de masse de basse résolution.

Face à l'augmentation inquiétante de la mortalité associée aux maladies chroniques du foie, des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine des approches non invasives pour améliorer notre capacité à évaluer l'apparition des complications, qui marquent un tournant décisif dans l'évolution de la maladie. Cependant, les outils non invasifs actuels d'évaluation de la fibrose hépatique présentent des limites dans l'interprétation des résultats et la précision du diagnostic. Cette thèse se concentre sur les modifications post-traductionnelles (PTM) de l'albumine en tant que biomarqueurs précoces des maladies chroniques du foie. L'albumine sérique humaine (HSA) est une macromolécule monomérique à domaines multiples qui possède d'importantes activités oncotiques et non oncotiques, telles que l'activité antioxydante et la liaison de molécules endogènes et exogènes. La HSA est sujette à de nombreuses modifications structurelles et chimiques, conduisant à des isoformes, dont celles basées sur l'état d'oxydoréduction de la Cys-34 sont les plus étudiées. Nous avons réalisé une étude translationnelle impliquant différents axes de recherche analytique, in vivo, in vitro, in silico, et études cliniques. Ces travaux suggèrent le grand potentiel des isoformes d'albumine en tant que biomarqueurs précoces des lésions hépatiques. En effet, le comportement discriminant de l'albumine dans la liaison de certains ligands en présence de PTM spécifiques, ainsi que les profils isoformes caractéristiques présents à différents stades de la fibrose, nous ont permis de développer des outils informatifs, puissants et suffisamment polyvalents qui nous permettront prochainement de prédire l'évolution des lésions hépatiques et de stratifier avec précision les risques et les causes des lésions hépatiques chez les patients. Nos outils auront le potentiel d'offrir un diagnostic précoce des lésions hépatiques tout en permettant un pronostic à court et moyen terme, comblant ainsi les lacunes dans la recherche de biomarqueurs précoces pour un diagnostic et un suivi non invasif, qui est actuellement insuffisamment satisfaits.

Les travaux présentés ont eu pour objectif de proposer des utilisations appropriées de l’intelligence artificielle (IA) pour la médecine de précision en transplantation. Assurer une prise en charge personnalisée nécessite de combiner de nombreuses informations sur : le patient, le greffon, et les traitements immunosuppresseurs. L’IA offre la possibilité de sélectionner et combiner de nombreuses variables. Dans une première étude, nous avons montré l’apport de l’estimation de l’AUC et des adaptations de posologie par méthode bayésienne (une forme ‘primitive’ d’IA) chez 1 051 transplantés rénaux pédiatriques traités par mycophénolate mofétil. Quand les ajustements de doses proposés étaient suivis, l’intervalle cible d’AUC était plus souvent atteint (p = 0,08 à 0,006) et la variabilité de l’exposition était significativement réduite (p = 0,03 à 0,003). Dans un deuxième travail, nous avons mis au point un algorithme de Machine Learning pour estimer l’AUC0-12h de l’évérolimus en partant de 508 profils pharmacocinétiques réels, et nous l’avons amélioré en enrichissant progressivement la base d’apprentissage avec des profils simulés (avec un optimal d’environ 5 000 simulations) pour atteindre un écart quadratique moyen (RMSE) de 10,8 µg.h/L en validation externe. Nous avons également mis en évidence les limites d’une telle méthode, avec un surapprentissage à partir de 10 000 simulations se traduisant par une augmentation du RMSE à 12,6 puis 13,7 µg.h/L. Puis, nous avons entraîné un modèle de classification XGBoost sur des diagnostics de rejets humoraux et cellulaires du greffon posés par un groupe d’experts, comme alternative à l’actuelle classification de Banff qui est peu reproductible et ne prend en compte que des données histologiques : des AUC ROC de 0,91 à 0,97 ont été obtenues sur des jeux de données indépendants. Enfin, nous avons validé un score de risque de perte du greffon à long terme, construit à l’aide d’une forêt aléatoire de survie, et utilisant uniquement quelques variables disponibles au premier anniversaire de la transplantation. Le score atteint une AUC ROC = 0,76 et 0,73 à 5 et 10 ans post-transplantation. L’ensemble de ces travaux a donc permis de montrer quelques avantages et limites du Machine Learning pour améliorer la prise en charge médicale des patients transplantés rénaux, comme alternative ou complément des approches statistiques acceptées de plus longue date.

L’acide mycophénolique (MPA) et le ganciclovir (GCV) sont deux molécules essentielles dans la prise en charge des patients transplantés : le MPA en tant qu’immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe et le GCV comme antiviral pour lutter contre les infections à cytomégalovirus (CMV). Pour ces deux molécules, il est essentiel de prévenir la sous- ou surexposition afin de garantir une efficacité thérapeutique optimale tout en minimisant les effets indésirables. En effet, le MPA possède une marge thérapeutique étroite et une variabilité interindividuelle marquée due à son absorption biphasique, augmentant ainsi la probabilité d'effets indésirables ou d'inefficacité thérapeutique. Le GCV, quant à lui, nécessite une surveillance rigoureuse en raison de son potentiel de toxicité et de sa pharmacocinétique influencée par des facteurs tels que la fonction rénale. Dans ce contexte, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) joue un rôle clé pour ajuster les doses de manière à optimiser l’efficacité tout en limitant les effets secondaires. Toutefois, le STP de ces molécules se focalise principalement sur les concentrations plasmatiques, sans intégrer les relations entre les concentrations et les effets clinico-biologiques observés. L’objectif de ces travaux de thèse était de développer des outils de STP pour le MPA et le GCV, en utilisant la pharmacocinétique de population afin de mieux prédire l’exposition aux médicaments, d’établir de nouvelles recommandations d’AUC cibles, et de les relier aux marqueurs clinico-biologiques associés. Nous avons ainsi élaboré trois nouvelles stratégies de prélèvements limités pour le MPA dans différentes sous-populations, défini de nouvelles recommandations d’exposition cible pour le MPA et le GCV, développé un modèle liant l’exposition du GCV à la charge virale du CMV afin d’établir des recommandations d’exposition optimales, et enfin, conçu une interface de recalibration bayésienne pour soutenir les cliniciens dans le STP du GCV.

Quotidiennement, dans le milieu hospitalier, de nombreux médicaments et toxiques sont dosés en urgence par les laboratoires de pharmacologie-toxicologie. Les méthodes utilisées dans ces cas-là sont en majorité des méthodes d’immunochimie ou de chromatographie.Si elles sont rapides, les méthodes immunochimiques se contentent souvent de recherche par famille (benzodiazépines, antidépresseurs, opiacés...) et peuvent manquer à la fois de spécificité et de sensibilité. Pour étendre le panel des molécules recherchées H24 7/7j, certains laboratoires utilisent des approches de chromatographie liquide ou gazeuse, couplée le plus souvent à la spectrométrie de masse. Ces approches requièrent toutefois une préparation parfois complexe des échantillons et ne permettent habituellement pas de rendre un résultat (qualitatif ou quantitatif) en moins de 1 à 2 heures.Les travaux menés visent au développement d’un panel dit « de première ligne » adaptées à un laboratoire d’urgence de pharmacologie-toxicologie, basé sur un couplage PESI- MS/MS.La source PESI (Probe ElectroSpray Ionization) est une méthode d’ionisation, à pression atmosphérique, comprenant une source de type electrospray sous forme d’une fine aiguille mobile permettant un prélèvement direct d’un échantillon dans une matrice biologique.Plusieurs méthodes ont été développées et validées (recherche et dosage des stupéfiants dans la salive, dosage de la metformine plasmatique, du paracétamol et des benzodiazépines sériques…) en combinant la source PESI à des spectromètres de masse de basse et de haute résolution. Certaines sont basées sur une quantification par dilution isotopique permettant de diminuer le temps total d’analyse tout en conservant la fiabilité du résultat.Après une préparation minimaliste des échantillons, ces outils permettent un dosage en quelques dizaines de secondes, tout en bénéficiant de la sensibilité et de la spécificité de la spectrométrie de masse. Ils possèdent ainsi de nombreuses qualités pour faire partie de l’arsenal d’un laboratoire de pharmacologie-toxicologie devant réaliser des analyses en urgence.

<div> Synthetic data generation has emerged as a promising avenue for preserving the privacy of sensitive information, such as medical records, while enabling meaningful data analysis. Yet, the landscape of available techniques is highly fragmented: numerous methods have been proposed, each excelling under specific conditions, and their evaluation is often inconsistent across studies. Fidelity to the original data is frequently prioritized, whereas privacy preservation receives comparatively less attention. In this work, we introduce a versatile ensemble framework; a super learner for synthetic data generation; that adaptively selects and combines methods based on the characteristics of the target dataset. We demonstrate this approach on medium-sized datasets (hundreds of samples), addressing challenges in sharing small biomedical datasets. We systematically assess the influence of different fidelity metrics, including the Energy distance and the Wasserstein distance, on the quality of generated data. Experimental results demonstrate that our approach consistently matches or outperforms the strongest individual method in terms of utility, while delivering enhanced privacy protection. </div>