Туберозный склероз (ТС) – орфанное мультисистемное заболевание, обусловленное патогенными вариантами в генах TSC1 и TSC2, приводящее к гиперактивации сигнального пути mTOR и формированию гамартом различных органов. Стандартные методы генетической диагностики (таргетные панели NGS и анализ крупных делеций/дупликаций методом MLPA) позволяют выявить каузативные варианты примерно у 75–90% пациентов, однако у 10–25% пациентов с типичным фенотипом ТС патогенные изменения остаются неидентифицированными (статус no mutation identified), что чаще всего связано с низкоуровневым мозаицизмом, интронными и сложными структурными вариантами, а также ограничениями глубины покрытия и биоинформатических фильтров. В обзоре обсуждаются современные высокочувствительные подходы, включая таргетное NGS с глубоким покрытием, цифровую капельную ПЦР, ампликонное ультраглубокое секвенирование, анализ вариаций числа копий и исследование ДНК из пораженных тканей, позволяющие повысить выявляемость мозаичных и нетипичных вариантов в генах TSC1 и TSC2. Особое внимание уделено диагностическим алгоритмам, выбору биоматериала, интерпретации интронных вариантов и роли транскриптомного анализа, а также влиянию результатов генетической диагностики на генетическое консультирование, оценку репродуктивных рисков и планирование пренатальной диагностики в семьях с ТС. Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare multisystem disorder caused by pathogenic variants in the TSC1 and TSC2 genes, leading to hyperactivation of the mTOR signaling pathway and the formation of hamartomas in multiple organs. Standard methods of genetic diagnosis (targeted NGS panels and analysis of large deletions/duplications by MLPA) allow identification of causative variants in approximately 75–90% of patients; however, in 10–25% of individuals with a typical TSC phenotype, pathogenic changes remain unidentified (no mutation identified status), most often due to low-level mosaicism, intronic and complex structural variants, as well as limitations related to sequencing depth and bioinformatic filtering. The review discusses modern high-sensitivity approaches, including targeted NGS with deep coverage, droplet digital PCR, amplicon-based ultra-deep sequencing, copy number variation analysis, and the study of DNA from affected tissues, which together increase the detection rate of mosaic and atypical variants in TSC1 and TSC2. Special attention is paid to diagnostic algorithms, choice of biological material, interpretation of intronic variants and the role of transcriptome analysis, as well as the impact of genetic testing results on genetic counseling, reproductive risk assessment, and planning of prenatal diagnostics in families with TSC.